Tumore al seno: l’importanza dell’approccio genetico

Tumore al seno: l’importanza dell’approccio genetico

Intervista a Giorgia Beffagna, Ricercatrice specializzata in genetica medica

Continuiamo a parlare di tumore al seno e genetica, questa volta direttamente con una genetista.

Possiamo dire che non esiste “il” tumore al seno perché, in realtà, ogni tumore è diverso dall’altro. Ci spieghi in base a cosa vengono classificati?

Il tumore al seno viene classificato in base alla presenza di alcuni recettori presenti sulle cellule tumorali, che vengono analizzate dopo una biopsia. Esso può essere positivo ai recettori ormonali, estrogeni e progesterone, che sfrutta per accrescersi e proliferare nell’organismo, oppure può essere positivo alla proteina HER2, che è un recettore per il fattore di crescita epiteliale.

A cosa serve conoscere questi recettori?

In base al tipo di recettori identificati nella superficie delle cellule tumorali è possibile procedere con diverse terapie mirate. Per i carcinomi positivi ai recettori ormonali per estrogeni e progesterone, la terapia d’elezione è l’ormonoterapia che consiste nella somministrazione di farmaci che ne bloccano l’attività. La terapia biologica con anticorpi monoclonali viene invece utilizzata contro i carcinomi HER2 positivi. Esiste un terzo tipo di tumore al seno, definito carcinoma mammario triplo negativo che si chiama così perché non ha questi tre recettori da colpire, ed è dunque privo dei bersagli che permettono le terapie mirate utilizzate negli altri carcinomi mammari.

Inoltre, il carcinoma mammario si distingue in forme non invasive, e in forme invasive che sono in grado di raggiungere i linfonodi.

In base a cosa si definisce la gravità della malattia?

Si possono identificare diversi stadi di gravità della malattia. Un tumore in situ, classificato allo stadio zero, che non è un tumore aggressivo ma può rappresentare un fattore di rischio per la formazione successiva di una lesione maligna oppure che colpisce le cellule dei dotti e aumenta il rischio di avere un cancro nello stesso seno. Un tumore allo stadio I è un tumore in fase iniziale, con meno di 2 centimetri di diametro e senza coinvolgimento dei linfonodi dell’ascella; un tumore allo stadio II è un tumore in fase iniziale di meno di 2 cm di diametro con coinvolgimento dei linfonodi ascellari, oppure un tumore di più di 2 cm di diametro senza coinvolgimento dei linfonodi; un tumore allo stadio III è un tumore localmente avanzato, di dimensioni variabili, che ha coinvolto i linfonodi sotto l’ascella o i tessuti vicini alla ghiandola mammaria; un tumore allo stadio IV è un tumore avanzato che ha coinvolto altri organi al di fuori del seno.

Cos’è il “triplo negativo” e perché fa più paura degli altri?

Il carcinoma mammario triplo negativo è una forma di cancro al seno che costituisce all’incirca il 15% delle diagnosi totali di tumore mammario e si caratterizza dall’assenza dei recettori ormonali e del recettore per HER2 nella superficie delle cellule tumorali. Tra le diverse forme di cancro al seno, il tumore triplo negativo è sicuramente il più complesso e per questo motivo il più difficile da curare. Si tratta di un tumore molto aggressivo, spesso associato ad alti rischi di recidive e di metastasiprincipalmente a ossa, fegato, polmoni e cervello.

Il motivo per il quale il tumore al seno triplo negativo fa così paura è che, accanto alla sua natura aggressiva si associano anche la sua resistenza alla chemioterapia e la mancanza di terapie specifiche utilizzate invece per le altre forme di tumore al seno meno invasive. La terapia per trattare il tumore mammario triplo negativo è quindi basata, a seconda dei casi, su cicli chemioterapici, intervento chirurgico e radioterapia.

Cosa sono invece le mutazioni BRCA1 e BRCA2?

I geni BRCA1 e BRCA2 (BR per breast = seno e CA per cancer = cancro) hanno la funzione di controllare la proliferazione cellulare e la riparazione del DNA, agendo da freno sulla moltiplicazione incontrollata delle cellule anomale che possono quindi causare l’insorgenza di un tumore specialmente a livello di seno ed ovaio, dove sono più espressi. A volte può succedere che in uno di questi geni sia presente un errore nella sequenza del DNA, cioè una mutazione genetica, che ne riduce la funzionalitàaumentando quindi la probabilità che le cellule anomale si moltiplichino incontrollatamente dando origine ad un tumore.

La ricerca scientifica ha dimostrato chiaramente che i tumori al seno non sono tutti uguali. Oggi si stima che più del 90% dei tumori al seno possono essere determinati da un insieme di condizioni, quali una predisposizione allo sviluppo della malattia associata a fattori esterni, come l’alimentazione, l’inquinamento o l’assetto ormonale. Soltanto nel 10% dei casi, invece, il tumore al seno è dimostrato essere una forma familiare, ovvero con presenza della malattia tumorale tra i consanguinei di primo grado.

Nel caso del tumore del seno, le forme familiari sono dovute alla presenza di una mutazione di uno dei due geni BRCA. La presenza di una mutazione in BRCA1 o BRCA2 può aumentare il rischio di sviluppare un tumore al seno fino all’80%e di sviluppare un tumore all’ovaio fino al 50%.

Il triplo negativo è sempre collegato a queste mutazioni genetiche?

Circa il 20% delle donne a cui viene diagnosticato un tumore triplo negativo presenta un’alterazione a carico del gene BRCA1 o BRCA2, mentre nei tumori non tripli negativi la percentuale corrispondente è circa quattro volte inferiore. Questo dato è molto importante perché ha portato all’indicazione di effettuare,soprattutto nei casi di tumori triplo negativo che insorgono in donne giovani, il test genetico per verificare la possibile presenza di queste mutazioni, che ha implicazioni sia terapeutiche sia prognostiche.

In caso di test positivo quali fattori fanno decidere tra farmaco prevenzione e asportazione preventiva?

Le mutazionidei geni BRCA sono fattori di rischio per l’insorgenza del tumore del seno e dell’ovaio. Pertanto un soggetto portatore di una mutazione in uno dei due geni BRCA ha un’aumentata probabilità di andare incontro alla malattia. Al contrario, è stato recentemente dimostrato che le mutazioni nei geni BRCA non influenzano la mortalità per questi tumori, quindi le probabilità di superare la malattia sono identiche tra chi possiede la mutazione e chi no.

In caso di positività al test genetico, sia in soggetti asintomatici con familiarità per la patologia sia, in pazienti che hanno avuto un tumore al seno e che ne sono guarite, si possono seguire due strade. La prima è quella di intensificare i controlli sottoponendo la paziente, accanto a mammografia e ecografia anche a risonanza magnetica ravvicinate nel tempo. L’altra, consiste in una terapia preventiva, che può essere farmacologica o chirurgica. Il tumore al seno è, ad oggi, l’unica patologia nella quale viene usata una terapia preventiva. Da ormai molti anni, infatti, il tamoxifen è impiegato come prevenzione secondaria in donne che hanno già avuto un tumore al seno. Il trattamento riduce la probabilità che il tumore possa ricomparire, nella stessa mammella in cui è stata effettuata una asportazione conservativa, o in quella controlaterale. La mastectomia preventiva invece può essere presa in considerazione in donne che hanno, oltre alla mutazione nel gene BRCA, una storia familiare di tumore al seno o all’ovaio particolarmente aggressivi e con prognosi sfavorevole. Tuttavia, va tenuto conto anche di altri fattori sia clinici che psicologici della paziente. Pertanto il fatto di avere una mutazione in uno dei due geni BRCA non è mai sufficiente, da solo, per fare una scelta tra farmaco protezione e asportazione preventiva.

Parlare di triplo negativo sembra portar via le poche speranze a chi deve affrontare la strada già difficile del tumore. Qual è il messaggio positivo che possiamo trasmettere?

Grazie alla diagnosi precoce e alle nuove terapie il tumore al seno oggi fa un po’ meno paura e le donne che muoiono a causa di questa patologia sono notevolmente diminuite negli anni. Si stima che, se il tumore al seno viene identificato allo stadio zero la sopravvivenza a cinque anni nelle donne trattate è del 98 %, mentre se i linfonodi sono positivi, la sopravvivenza a cinque anni è del 75%. Tuttavia, c’è una piccola percentuale di pazienti che ancora non ce la fa. Spesso si tratta di pazienti in cui la diagnosi della malattia è stata fatta tardivamente quando la malattia è già in fase avanzata con metastasi diffuse. Oppure il problema può essere una scarsa risposta alle terapie utilizzate che non sono quindi efficaci in queste pazienti. Rientrano in questa categoria i casi di cancro al seno triplo negativo che non rispondono alle terapie ormonali e a quelle biologiche con anticorpi monoclonali.

La ricerca scientifica sta tuttavia facendo passi in avanti nella cura del tumore al seno triplo negativo, soprattutto grazie all’immunoterapia, che sta cercando di spingere il sistema immunitario delle pazienti stesse a colpire le cellule impazzite. In questa direzione, si stanno avviando diversi studi clinici internazionali, per valutare l’efficacia dei farmaci immunoterapici, utilizzati in combinazione con la chemioterapiaper trovare le migliori soluzioni di cura per questo carcinoma a più elevata aggressività, fino ad ora orfano di terapie specifiche. Altre ricerche stanno invece valutando la possibilità di testarenuove molecole in grado di condurre le cellule malate del triplo negativo verso una morte cellulare programmata. Nonostante le premesse siano molto buone, la strada della ricerca per ottenere una terapia di precisione contro il tumore al seno triplo negativo è ancora lunga.